为什么要严禁制造“基因编辑婴儿”——方舟子

(广东省“基因编辑婴儿事件”调查组公布初步调查结果,证实了贺建奎的确制造出了两个“基因编辑”婴儿,还有一个怀孕待产。我并不怀疑贺建奎制造出了“基因编辑”婴儿,但是他的实验不要说违反伦理了,从技术上看也是完全失败的,参见下面的科普。至于要怎么追究贺建奎的法律责任,调查组没有具体说,我希望能够追究刑事责任,因为这种不负责任的人体试验本质上是反人类的。去年12月初我接受BuzzFeed采访时说过,由一家赢利小医院做伦理审核是笑话,试验对象无法理解、贺博士本人也未必完全理解该试验的后果和风险,该事件将对中国科学家的声誉造成进一步伤害,它表明某些中国科学家在从事狂野西部式研究,政府没兴趣管理。(The couples were taken advantage of, according to biochemist Fang Shimin of China’s New Threads magazine (better known by his pen name Fang Zhouzi), an award-winning critic of scientific misconduct in that country. He told BuzzFeed News an ethics review of the experiment signed off by a small for-profit hospital was “a joke,” and suggested that parents likely couldn’t understand the consent forms for the experiment. “I doubt Dr. He himself fully understands the consequences and risks,” Shimin said, by email. …“This case will undoubtedly do further damage” to the reputation of Chinese scientists, said Shimin of New Threads. “It proves that some Chinese scientists are indeed doing wild Wild West style research and the government has little interest to regulate it.” )或许这个事件可以作为中国政府有兴趣管理狂野西部式研究的起点,虽然并不让人乐观。)

南方科技大学副教授贺建奎宣布他领导的团队用基因编辑技术制造出了天生就对艾滋病毒有免疫力的婴儿,举世震惊。有很多人怀疑,他是不是在吹牛啊?毕竟,中国科研人员在基因编辑领域造假是有先例的。不过,在看了贺建奎在学术报告会上出示的数据之后,我相信他没有造假,的确是制造出基因编辑婴儿了。然而,他的这个人体实验是完全失败的,也是不人道的。

贺建奎编辑的是一个叫CCR5的基因,这种基因编码一种叫CCR5的蛋白质,这种蛋白质位于T细胞等多种细胞的表面上,是趋化因子的受体。所谓趋化因子,是一类能够带领免疫细胞往哪里去的蛋白质,例如,哪里有病原体入侵了,趋化因子就和T细胞表面上的CCR5结合,把T细胞带到病原体入侵的地方去消灭病原体。所以CCR5对免疫反应起到重要作用。但是CCR5自己也是某些病原体入侵的位点,例如艾滋病毒。

艾滋病毒和其他病毒一样,是一种“寄生虫”,靠自己是没法繁殖的,要侵入到细胞内,利用细胞里的“机器”和原材料大量地复制自己。艾滋病毒主要入侵的是T细胞,T细胞被利用来大量地制造艾滋病毒,艾滋病毒释放出来,T细胞就死了,然后释放出来的艾滋病毒继续入侵别的T细胞,导致更多T细胞死亡。如果T细胞大量死亡,人体就对病原体丧失了免疫力,就得了艾滋病。

艾滋病毒入侵的那类T细胞叫CD4 T细胞,之所以叫这个名称,是因为它的细胞表面上有一种叫CD4的受体,艾滋病毒能够识别它。怎么识别呢?靠的是艾滋病毒外壳上一根根的“小棍子”,这些“小棍子”其实是一种蛋白质,叫包膜糖蛋白。艾滋病毒外壳上的包膜糖蛋白能和CD4结合,它的形状发生变化,原来隐藏着的一块区域暴露出来,这块区域能去跟CCR5结合,这样就把艾滋病毒拉着贴近了T细胞膜,然后包膜糖蛋白的另一部分打穿T细胞膜,艾滋病毒的外壳和T细胞膜融合在一起,艾滋病毒里头的蛋白质和遗传物质就进入了T细胞了。

可见,CCR5是艾滋病毒进入T细胞的一个门“把手”。有一些人CCR5基因发生了突变,少掉了32个碱基对(叫CCR5-Δ32突变),这样它编码的蛋白质就短了很多。正常的CCR5蛋白是由352个氨基酸组成的,而CCR5-Δ32只有215个氨基酸。CCR5是一种跨膜蛋白,一部分在细胞膜里,一部分在细胞表面上。CCR5-Δ32少掉的是暴露在细胞表面上的那部分,也就是说,CCR5-Δ32都是藏在细胞膜里的,这样在细胞外的趋化因子没法和它结合,它就起不到受体的作用了,而同时艾滋病毒也没法和它结合,入侵不了T细胞了。人的基因都是成双成对的(一个来自父亲,一个来自母亲)。如果一个人的两个CCR5基因都是CCR5-Δ32(就纯合子),那么这个人体内就没有正常的CCR5受体,他对艾滋病毒就有了抵抗力,这种人在欧洲人中占大约1%。如果一个人一个CCR5基因是正常的,另一个是CCR5-Δ32(叫杂合子),他是不能抵抗艾滋病毒入侵的,这种人在欧洲人中占大约10%。其他人群也有人有CCR5-Δ32基因,不过比较少。

浙江大学有一个教授,出了一本介绍基因编辑的科普书,里面畅想说,如果能用基因编辑技术把胚胎中正常的CCR5基因修改成CCR5-Δ32,这样生下的婴儿不就天生对艾滋病免疫了吗?不就再也不会得艾滋病了吗?学物理出身的贺建奎读了这本科普书后,深受启发,于是把书中的设想大胆地付诸行动了。他组建团队,对早期胚胎进行基因编辑后,植入子宫,生下了两名女婴,化名露露和娜娜。据他说,露露的CCR5基因有一个没能编辑,另一个编辑成功了(杂合子),而娜娜的两个CCR5基因都编辑成功了(纯合子),娜娜天生就对艾滋病有免疫力。

如果仔细看贺建奎公布出来的基因序列,其实都没有编辑成功。他想要模仿的是CCR5-Δ32突变,那三个他号称成功的基因编辑的位点也发生在该突变的附近,但是没有一个是去掉了32个碱基对的:露露的那个突变少掉了15个碱基对,编码的蛋白只比正常CCR5蛋白少5个氨基酸,非常接近正常CCR5,但不知道会不会出现异常;娜娜的第一个突变插入了一个碱基对,第二个突变少掉了4个碱基对,由于出现了无义移码,它们转录的信使RNA很可能被降解掉,没法用于制造蛋白质(这是人体细胞的一种调控基因表达的方式,叫“无义调节的转录文本降解”),所以娜娜可能没有任何CCR5。如果这两个突变被转译成蛋白质了,它们与正常CCR5和CCR5-Δ32都有很大的不同,不知有没有功能或出现异常。CCR5失去功能后,会对免疫功能产生负面影响,例如导致对某些病原体(包括西尼罗病毒、流感病毒)的抵抗力下降。

可见贺建奎的实验是完全失败的,但是由于他不懂分子遗传学,把失败的实验当成了成功的实验报告了,所以我相信他的确做了实验,也如实报告了。如果他要造假,完全可以给出和CCR5-Δ32一模一样的基因序列。

目前的基因编辑技术并没有像大家想像的那么精准、高效,像这样虽然在对准的靶点做了编辑,但是编辑错的情况,是非常常见的,所以在基因编辑之后,还要对实验结果进行筛选,才能挑出编辑成功的。然而,我们可以对细胞、实验动植物进行挑选,可以对人进行挑选吗?不能。虽然露露和娜娜是失败的实验的产物,也不能像对待失败的实验动物那样将其消灭,而我们不知道,她们身上携带的这些实验失败的基因,会对她们的健康产生怎样的影响。所以这样的实验是不人道的。

而且,基因编辑除了对靶点的编辑会出差错之外,还有可能在别的地方进行编辑,也就是所谓“脱靶”。如果被乱改动的地方是没有功能或不重要的,哪倒没什么,但是有可能有重要功能的基因被改动了,那就会导致疾病,特别是有可能导致癌症——与癌症有关的基因实在太多了。我们不知道露露和娜娜身上是不是就有“脱靶”编辑,会不会对她们的健康产生影响。贺建奎声称对她们做了全基因组测序,没有发现有脱靶。其实现在的技术,是不可能发现所有的脱靶情形的。

在对早期胚胎进行基因编辑时,还可能出现这种情况,有的胚胎细胞的基因编辑成功,有的胚胎细胞的基因没有被编辑了,这样发育的结果,就导致了人体存在两种细胞,一种是没编辑的细胞,一种是编辑过的细胞,就像一个人是由两个人组成的,叫嵌合体。我们不知道露露和娜娜有没有存在这种情况。

所以,目前的基因编辑技术存在着编辑错误、脱靶、出现嵌合体的可能,并没有精确到可以用来制造基因编辑婴儿的地步,而一旦除了差错,就会遗传下去,后果比只对体细胞进行基因编辑严重和难以控制,应该严禁。如果将来有一天,基因编辑技术变得十分精准了,可以极其准确地把胚胎中的CCR5都改成CCR5-Δ32,是不是就可以用来制造“艾滋免疫婴儿”呢?不能。第一,CCR5是绝大部分人都具有的正常基因,并不是致病基因,有这个基因并不会就让人得艾滋病,因为感染艾滋病毒是后天的行为导致的,是小概率事件。不能为了预防一个后天的小概率事件去改动一个有重要的生理功能的正常基因。第二,CCR5-Δ32的人只是对某一类型的艾滋病毒有抵抗力,并不能对所有类型的艾滋病毒有抵抗力。有的艾滋病毒是通过T细胞上的别的受体(CXCR4)入侵T细胞的,改变CCR5对它们没有抵抗力。如果误以为没有了正常CCR5就从此对艾滋病毒免疫,不再注意预防艾滋病毒感染,反而增加了感染的风险。第三,有更好、更安全的方法来预防艾滋病毒感染,完全没有必要通过改动基因的方式。而且,即使不幸感染了艾滋病毒,也早已不是绝症,通过药物控制可以过上正常的生活。

我并不一概反对制造基因编辑婴儿。这一天早晚会来,反对也没用。但是首先要保证技术十分精准,其次要对改动的基因后果做利弊分析。在技术不成熟时,在益处没有超过风险时,就应该严禁贸然制造基因编辑婴儿。贺建奎实验的实质,就是一个不懂行的人,受一本不严谨的科普书的误导,用一种不成熟的技术,毫无必要地改动一个有重要生理功能的基因,制造天生有免疫缺陷、可能还有其他缺陷的婴儿,理应追究其责任。

2018.12.11.

(《科学世界》2018.1.)

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