波士顿“秘密会议”又来了——合成人类基因组计划

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合成基因组的想法最早可追溯到2016年,其诞生得到了“秘密会议”近乎歇斯底里的欢迎,同时也收到了可怕的警告:一些傲慢的科学家可能会从头人工合成人类基因组,甚至做出定制婴儿。但它的第一个生日却因另一个事实而略显暗淡,那就是其最终获得的1亿美元的筹款比最初公开设定的目标少了9955万美元。

但两年后,他们又来了。上次遭到150名科学家中的两名叛徒家出卖,泄露给了媒体和大众。这次就不搞神秘的会议而公开了。

这一项野心勃勃的合成基因组计划(包括人类基因组)虽然开局不顺,却也逐步进入到创造优于自然状态基因组的工作轨道中。本周二,有约200名科学家参加了在波士顿举行的“基因工程-编辑“大会,大会宣布了他们的第一个目标:创造无法被病毒感染的细胞,当然,也可能同时抵御其他致病物。

纽约大学朗格尼医学中心系统遗传学研究所所长、国际基因组编写计划的四位领导人之一Jef Boeke说:“我们完全有理由相信,完全抵御所有已知病毒的细胞是可以被生产出来的,针对阮病毒、癌症等的其他抗性同样是有可能被设计出来的。“

同时,基因写手们也得到了商业合作伙伴的大力支持,总部位于巴黎的Cellectis公司在周二宣布,他们将向哈佛大学的George Church(国际基因组编写计划的共同领导者)提供基因组编辑工具TALENs以供其实验室开展创造可抵抗病毒及阮病毒的人源细胞的科研项目。Cellectis的首席执行官Andre Choulika向STAT解释道:“这种细胞将可以被用作universal CAR-T细胞的原材料“。如同现在流行的CAR-T疗法,肿瘤杀伤免疫细胞的原材料同样是从健康捐献者那里获得,而并非来自患者。

国际基因组编写计划是建立在原先的人类基因组计划之上的,人类基因组计划帮助我们阅读了人类基因蓝图中的30亿个碱基对。大家都想问国际基因组编写计划到底能做什么,Boeke的解释是:“有一个具体的目标就是好事。“如果这个目标能由众多实验室共同完成,并且这些实验室都能获得基金支持,那么超安全人类细胞之于再生医学中的干细胞疗法而言将具有重要的意义,其重要性就好像巴斯德灭菌法之于牛奶一般。

对病毒和更多病原的抗性的实现过程我们称之为重编码,它依靠的是基因编码(密码子决定蛋白质)的冗余性。每三个DNA碱基构成的序列称为一个密码子,用于编码产生特定的氨基酸。例如,CAG编码谷氨酰胺,AAA编码赖氨酸,TGG编码色氨酸。成百上千的氨基酸连在一起形成蛋白质,比如胰岛素、胶原蛋白、肌萎缩蛋白、肌球蛋白以及其他数以千计构成生命体的蛋白质。

虽然四种DNA分子的排列可以有64种组合,但是生命体中只有20种氨基酸(包含一种终止码)。生命体可以只根据一个密码子便找出对应的氨基酸。以缬氨酸举例,重编码意味着我们可以选择GTT三重态,基因组中出现三个冗余态中的任意一个(GTC、GTA或GTG),都用GTT替换掉。

Boeke说:“重编码意味着每用一个密码子替代另一个密码子,便有效的从“遗传密码“的列表中删除掉一个密码子。“

但这又是何苦呢?Boeke向我们解释道:“因为病毒的基因也包含了冗余密码子。如果一个病毒进入到一个细胞,如往常一般试图夺取细胞的遗传系统来为自己生产更多的病毒,他将会因为密码子不匹配而被卡住。“病毒若感染这类重编码过的细胞会发生什么呢?-细胞将无法产生病毒蛋白,进而无法生产更多的病毒,“这就是病毒抗性”。

当Church和他的同事将大肠杆菌中一种冗余密码子的所有321处均进行替换后,细菌开始对T7噬菌体产生了抗性。Church的实验室在2016年将实验更进了一步,在大肠杆菌近半基因组中替换了7种冗余密码子,共修改62214处。Church曾说过,他的目标是在十年内造出抗病毒人源细胞,而整个国际基因组编写计划需要在人类的两万个基因中进行至少40万处的修改。

这就是为什么国际基因组编写计划的领导者们坚持重写基因组而不是用CRSISPR这类工具对基因组进行编辑修改。

Boeke说:“我们并不排斥CRISPR。事实上,我们很喜欢它并且也一直在应用它进行工作,但是我们现在谈的可是极大规模的工作量。就如同写一本短篇小说,如果我们需要改写的基因组区域大到了一定程度,那还不如重写算了。”

对基因组而言,这意味着一个一个地合成核苷酸并最终连在一起形成DNA序列

现在还没有能快速而廉价完成此任务的技术。现有技术条件下,每合成10个DNA碱基对就要耗费1美元,这意味着需要耗费3亿美元来合成人类基因组的30亿个碱基对。国际基因组编写计划团队对此表现得非常自信,他们认为这样的宏伟工程也可以推进创新,最终能使合成成本降低1000倍。

它指出抗病毒细胞可以被应用于利用仓鼠细胞制作生物制品的过程中,这将使得细胞工厂不会被污染,这种污染往往会造成数十亿美元的损失,对制造商来说可是件非常头疼的事。植物基因组可能也可以被改写成抗病毒的,“这是基于人类去中心化思想提出的想法,“Boeke指出。

如果重编码后的人类细胞可以抵抗获得性免疫缺陷病毒、肝炎病毒、流感病毒以及其他所有病毒,那么这将会成为干细胞疗法的根基。

细胞同样可以通过重编程减少其癌变的风险。基因组中最不稳定的碱基便是C和G,他们的突变率很高,有时这些突变会诱发癌变。许多氨基酸编码的密码子中包含C和G。如果他们都被同义密码子替换掉,则细胞将永远只会产生正确的氨基酸而减少癌变风险。

Boeke说:“如果我们能有癌变率更低的选择,我想大多数人都会毫不犹豫地选择它吧。”

Church曾说过他希望最终能合成所有的人类基因,而现有技术最多可将200个碱基对拼接在一起。并且,由于对受精卵基因编辑的恐惧,国际基因组编写计划的进展可谓艰难。虽然项目领导者们并不承认他们有此想法,但如果有人真想涉及这一方向,那么高居周二日程前列的将是来自国际基因组编写计划工作组关于编写基因组伦理学探讨的报告了。

对于人类受精卵的编辑,中国早就干了。波士顿是时候放下对人类胚胎的恐惧了。

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