月度归档： 2019 年 1 月

据外媒22日报道，英国科学家正研发一种可以完全对抗流感的基因改造鸡，希望借这种新技术和方法，防止下一轮威胁人类的流感大爆发。

据报道，科学家利用CRISPR基因编辑技术，更改鸡的基因，移除流感病毒赖以生存的蛋白质。经过基因改造的鸡可以完全对抗流感，不会受到病毒感染，从而防止病毒再由家禽传染给人类。

牵头进行这个研究项目的伦敦帝国学院病毒学教授巴克利说，第一只基因改造鸡将于今年稍后，在苏格兰爱丁堡大学的罗斯林研究所内孵出。

全球卫生及传染病学专家指出，人类受到流感大爆发威胁，是他们最大的忧虑之一。上一次于2009至2010年出现的H1N1流感大爆发，相对来说已算很温和，估计全球大约有50万人受到感染。1918年的西班牙流感大爆发，全球有多达5000万人死亡。

专家们目前最担心致命的流感病毒会由野鸟传染给家禽，再传染给人类，并在这个过程中出现变种，变成可以在空气中由人传染给人。巴克利表示，如果采用基因改造技术能阻止病毒从野鸟传染给家禽，便可以在源头防止下一波流感大爆发。

巴克利说，采用这种新技术，好比在人类和野鸟之间设立一个“缓冲区”。

　　新华社广州1月21日电（记者肖思思 李雄鹰）记者从广东省“基因编辑婴儿事件”调查组获悉，现已初步查明，该事件系南方科技大学副教授贺建奎为追逐个人名利，自筹资金，蓄意逃避监管，私自组织有关人员，实施国家明令禁止的以生殖为目的的人类胚胎基因编辑活动。

　　据调查组介绍，2016年6月开始，贺建奎私自组织包括境外人员参加的项目团队，蓄意逃避监管，使用安全性、有效性不确切的技术，实施国家明令禁止的以生殖为目的的人类胚胎基因编辑活动。2017年3月至2018年11月，贺建奎通过他人伪造伦理审查书，招募8对夫妇志愿者（艾滋病病毒抗体男方阳性、女方阴性）参与实验。为规避艾滋病病毒携带者不得实施辅助生殖的相关规定，策划他人顶替志愿者验血，指使个别从业人员违规在人类胚胎上进行基因编辑并植入母体，最终有2名志愿者怀孕，其中1名已生下双胞胎女婴“露露”“娜娜”，另1名在怀孕中。其余6对志愿者有1对中途退出实验，另外5对均未受孕。该行为严重违背伦理道德和科研诚信，严重违反国家有关规定，在国内外造成恶劣影响。

　　调查组有关负责人表示，对贺建奎及涉事人员和机构将依法依规严肃处理，涉嫌犯罪的将移交公安机关处理。对已出生婴儿和怀孕志愿者，广东省将在国家有关部门的指导下，与相关方面共同做好医学观察和随访等工作。

　　2018年11月26日，贺建奎团队对外宣布，一对基因编辑婴儿诞生。随即，广东省对“基因编辑婴儿事件”展开调查。

“研究人员先用第三代腺病毒载体HDAdV介导的基因编辑技术置换了人类干细胞中FOXO3基因第3号外显子中两个单核苷酸”

中科院生物物理研究所刘光慧团队通过靶向编辑单个长寿基因FOXO3，得到了能抵抗细胞衰老和癌变的人类血管细胞，有望被用于血管退行性疾病的治疗。该研究成果1月18日在线发表于《细胞—干细胞》。

胚胎干细胞起源于胚胎时期。它不仅可以长期自我复制，还具有分化形成人体内各种组织细胞的潜力。

通过控制人胚胎干细胞的分化，可修复或替换那些受损和“即将退休”的组织细胞，用于治疗心肌梗死、糖尿病、骨髓细胞疾病、老年性退化症等多种疾病。

但是，干细胞治疗技术在有效性和安全性方面也存在局限。如果贸然注入体内，很容易遭受来自疾病和衰老等微环境的攻击。这些“人生地不熟”的干细胞很快就会消失在体内。即便有顽强存活下来的，也可能因为基因组不稳定而突变成肿瘤细胞，在细胞治疗中形成安全隐患。

为帮助干细胞更好地发挥作用，刘光慧团队利用基因编辑的方法同时解决了这两大难题。

研究人员先用第三代腺病毒载体HDAdV介导的基因编辑技术置换了人类干细胞中FOXO3基因第3号外显子中两个单核苷酸，实现了抑制细胞中FOXO3蛋白的磷酸化和降解，促进了FOXO3在细胞核内的聚集，该基因的转录活性得到提高。又将其分化成血管内皮细胞（血管内膜）、血管平滑肌细胞（血管中膜）和间质细胞（血管外膜）。

血管像是身体中纵横交错的道路，营养物质的运输离不开这些道路。如果道路老化，总是拥堵，血液不能及时输送到各个器官，器官很快就会“罢工”。

这些遗传增强的人类血管细胞就像是增强了装备的士兵，既提高了战斗力，又可以适应“战场”中恶劣的环境，随时准备支援体内老化损伤的细胞。

用于实验研究的小鼠腿部大动脉血管处被人为结扎后，向腿部输送血液的道路就被封住了。把遗传增强的血管细胞注射到腿部，相当于引入了一股有着强战斗力的外援。和对照组中那些未经过遗传增强的野生细胞相比，这股外援有着更强的自我更新、抵抗氧化损伤及延缓细胞衰老等能力，可高效促进受损血管再生，迅速恢复缺血部位血流。

在机制方面，内源激活的FOXO3通过拮抗CSRP1基因表达介导对血管细胞衰老的抵抗作用。

研究人员还将多种致癌基因导入了遗传增强的血管细胞中，发现它也可以有效抵抗癌基因诱导的细胞恶性转化，这大大降低了利用这些细胞进行治疗的安全隐患。

“我们的研究从概念上证明了利用基因编辑策略获得优质安全的人类血管细胞的可行性。未来，这种策略可能会被应用于治疗动脉粥样硬化、心肌梗死、缺血性中风、糖尿病足、视网膜血管病变，以及其他血管损伤性疾病。”刘光慧说。

　　■曾庆平

2018年9月5日，《自然》发表了一篇有关长寿的重磅论文，由元老级的衰老遗传学泰斗、英国伦敦大学及德国马克斯普朗克研究所双料教授帕特里奇领衔执笔。这篇文章肯定了血液传输和粪菌移植在延长动物寿命中的潜力及未来在人类中应用的可能性。

这篇文章的第一个亮点是，介绍了把人脐带血、血浆或血浆蛋白输给老龄鼠，能使其下丘脑功能年轻化的研究。当幼龄鼠与老龄鼠血管连通后，老龄鼠体内各种衰老组织的干细胞功能受损均有所减缓甚至逆转。

第二个亮点是，介绍了把青鳉鱼仔的肠道菌群移植给中年成鱼后，其寿命延长，且退行病变减慢的研究。如果把瘦人的粪菌移植给代谢综合征患者，其胰岛素抵抗改善，胰岛素敏感性提高，糖尿病出现明显好转。

这些长寿秘诀的发现，难道预示人类真的找到了千百年来孜孜以求的“青春之泉”吗？

寿命长短由非遗传因素决定？

像其他许多身体特征一样，人的寿命也是由遗传与环境因素共同决定的，但长寿基因的作用远远没有想象中那么大。对双胞胎的研究显示，寿命的遗传性大约为25%，而最新家系分析得出的结论是，寿命的遗传性只有12%。

显然，人的寿命长短主要还是取决于内外环境等非遗传因素，包括年龄、性别、营养、睡眠、运动、感染等，其中生活方式占很大比重。单就饮食来说，最近《细胞》连续发表了两篇论文，证明生酮饮食能延长小鼠寿命，其原理是低碳水化合物摄入可模拟饥饿的热量限制效应。

血液传输有抗衰效果？

上世纪50年代，就有人在小鼠中尝试血液互通，当时称为“异种共生”，到2016年才完成人—鼠之间的血液互换，但结果令人振奋，被输入年轻人血液的老龄鼠寿命延长了40%。这种“老树开新花”的输血抗衰研究，曾获评2014年《科学》杂志年度十大科学进展之一。

美国Alkahest公司2016年曾在70位平均年龄超过60岁的老年人中进行为期9个月的血液传输，血液来自18～30岁年轻人，结果全部参试者都感觉身体充满活力，其中两位50多岁的阿尔茨海默氏症患者的症状明显好转。遗憾的是，在结束输血后不久，他们的衰老感觉又回来了。

当然，也有人认为年轻血液的益处被老年血液的害处抵消。比如，美国伯克利加州大学的科研人员发现，从老龄鼠血液中分离出来的促炎症细胞因子B2M和TGF-beta能抑制年轻血液中的长寿成分，让年轻血液失去抗衰老作用。论文发表在2016年11月22日的《自然—通讯》上。

血液传输能促进年轻化？

为保证输血疗法的可持续性，有人开始考虑从年轻血液中提取抗衰老成分。2017年《自然》分别发表了肯定及否定生长分化因子11（GDF11）延寿效应论文，此后人们一直试图寻找年轻血液中真正的“不老泉”因子，先后发现金属蛋白酶组织抑制因子2（TIMP2）、甲基胞嘧啶双加氧酶2（TET2）等活性成分，两者都能提高老龄鼠的大脑认知能力。

年轻人与老年人的最大区别是对疾病抵抗力的强弱，也就是年轻人的抗感染及抗炎能力比老年人强。鉴于全血中含有各种免疫细胞，包括分泌抗体的B细胞与分泌细胞因子的T细胞，可以推测年轻人的血液可能有助于清除老年人血液中的促感染及促炎成分，如内毒素、细菌碎片。

可是，抗体及血液细胞的半寿期很短，比如免疫球蛋白G的半寿期只有20～23天，红细胞的寿命也只有46～90天，这恰好与年轻血液对衰老现象的短期改善效应相吻合。不过，关于年轻血液促进长寿的终极真相究竟如何，目前还没有确切答案。

粪菌移植有助长寿？

就目前所知，长寿在亚细胞水平上的先决条件至少有两个，一是线粒体功能正常，二是染色体结构完整。研究发现，抗感染及抗炎症既能挽救线粒体，又能保护染色体，因为感染诱发的炎症使线粒体释放大量活性氧，而活性氧过量会损伤染色体，包括导致基因突变和端粒缩短。我们知道，基因突变是癌症发生的先兆，而端粒长短与寿命长短密切相关。

以上所说的感染，既包括身体各种组织器官的病原体感染，也包括肠道非病原体引起的机会性感染。肠道菌群紊乱既促感染又促炎症，而肠菌状态的好坏又受饮食、饮水及口腔摄入药物（如抗生素）的影响。因此，“病从口入”不无道理。年轻人的肠道通常比较健康，因为强大的免疫力足以抑制肠道感染，因此把年轻人的粪菌移植给老年人，应该可以缓解衰老进程，改善老年病情，甚至延长寿命。

哪种延寿方法更实用？

目前，有关血液传输与粪菌移植的结论基本上都来自动物实验，必须通过大型人体试验进行验证，最后才能在人群中付诸应用。从长效性来看，粪菌移植似乎优于血液传输，也较少引起伦理纠纷。另外，长年累月输血的成本也太高，如美国Ambrosia公司一次性血浆输入手术的报价高达8000美元。

即便如此，粪菌移植也还存在很多悬而未决的问题。对于年轻人肠道中究竟是好菌占优势，还是靠其超强免疫力维持肠菌平衡，现在没有共识。如果是后者，让年轻人的平衡肠菌替换老年人的不平衡肠菌后，若无后期配套措施，结果可能不理想。

因此，最好的延寿方法还是“以食养菌”和“以食控菌”。所谓以食养菌，是指多吃素食以滋养短链脂肪酸产生菌（好菌），短链脂肪酸可以通过抑菌减慢肠菌的繁殖速度。所谓以食控菌是指少吃荤食以控制硫酸盐还原菌（坏菌），防止其破坏肠道造成渗漏。

至于生酮饮食，其高脂肪成分在肠道促进坏菌过度生长，但脂肪酸在肝脏产生的酮体又能抗炎，可以说好坏参半，因此，并不适宜推荐作为大众化的长寿饮食。

作者系特约撰稿人、广州中医药大学教授

来源：生物探索

1月4日，来自美国的一个科学家小组在《柳叶刀》子刊EbioMedicine杂志上首次发表了用抗衰老类药物——Senolytics治疗人类一种与年龄相关的致命疾病的结果。

在这项首个人体试验中，科学家们招募了14名被诊断为患有稳定、轻度至中度特发性肺纤维化（IPF）的老年人。每位参与者服用两种Senolytics类药物：达沙替尼（dasatinib，100 mg/day）和槲皮素（quercetin，1250 mg/day），每周连续口服3天，连续3周。

试验结果显示，接受“达沙替尼+槲皮素”治疗后，患者的活动能力得到了最一致的改善： 6分钟步行测试、定时坐立重复以及其它测量均显著提高。大多数患者的活动能力提高了5%以上。不过，其它生理功能指标，包括握力和肺功能测试，没有变化。

2015年，首创Senolytics一词

衰老细胞会持续存在，并对周围细胞产生毒性，因为它们会分泌许多促炎和组织重塑分子。通过转录分析，研究人员发现，与癌细胞一样，衰老细胞增加了“促生存网络”的表达，从而帮助它们抵抗细胞凋亡或程序性细胞死亡。（图片来源：Nature）

Senolytics是一类选择性杀伤衰老细胞的药物。2015年，在发表于Aging Cell杂志上的一篇论文中，梅奥诊所的James L。 Kirkland博士团队首次创作了这个词。

也是在该论文中，科学家们报道了首个Senolytics类药物组合：癌症药物——达沙替尼和一种作为补充剂出售的天然化合物——槲皮素（具有抗组胺和抗炎作用，一种存在于一些水果和蔬菜中的植物黄烷醇）。

细胞培养实验表明，达沙替尼和槲皮素能够选择性地诱导衰老细胞死亡。其中，达沙替尼可清除衰老的人脂肪细胞祖细胞，而槲皮素对衰老的人内皮细胞和小鼠骨髓干细胞的杀伤作用更强。当两种化合物联合使用时，清除衰老细胞的功效是最强的。

首个人体试验结果喜人

随着年龄的增长，许多组织中的衰老细胞会增多。此外，这类细胞还会出现在与许多慢性疾病相关的器官中，以及放化疗之后。（图片来源：Illustration by Paweł Jońca）

细胞衰老是指细胞失去功能（包括分裂和复制能力）但仍抵抗死亡的过程，已被证明可驱动多种与年龄有关的疾病，如特发性肺纤维化（IPF）。

IPF是一种导致肺部瘢痕形成的慢性、不可逆的进行性疾病。新确诊的成年患者（通常超过60岁）的中位生存期不到5年。

尽管目前FDA批准的2款疗法能够延缓一些IPF患者病情的进展，但其预后依然很差，比许多常见癌症预后还差。肺移植可能是挽救这类患者生命的办法，但通常只是年轻的、相对更健康的患者的选择。因此，IPF患者急需更安全、更有效的疗法。

2017年，Kirkland博士等在一篇发表于Nature Communications上的论文中证实，“达沙替尼+槲皮素”可选择性地清除IPF小鼠中的衰老细胞，改善小鼠的肺功能和身体健康指标，比如在跑步机上锻炼的能力。

动物研究的喜人结果让科学家们把目光转向了人类。在首个人体试验中，“达沙替尼+槲皮素”治疗使患者6分钟步行距离平均提高了21.5米。

参与试验的Anoop M。 Nambiar博士说：“目前，没有一种药物能够稳定IPF患者的6分钟步行距离，更别说改善了。尽管因试验规模小、未设置安慰剂对照组，我们应谨慎对待这一结果，但可以确定的是，首个人体试验的初步结果值得在更大规模的随机对照试验中进一步进行验证。”

“该研究标志着我们在治疗与年龄相关的疾病方面取得了重大突破。这也是我们首次在人类身上看到有希望的结果。” 论文通讯作者Jamie Justice博士总结道。

长生不老的希望

事实上，除了探索Senolytics这类抗衰老药物治疗与年龄相关的疾病的潜能，科学家们也在尝试研究其延长正常衰老的个体寿命的可能性。

2018年7月，Kirkland博士团队在Nature Medicine杂志上发表了一项相关的重要进展。

研究证实，将衰老细胞注射到“年轻”小鼠体内会导致健康和生理功能的丧失，但“达沙替尼+槲皮素”的联合用药能够清除小鼠组织中的衰老细胞，并修复生理功能。此外，这两种药物还延长了自然衰老的小鼠的寿命。

具体来说，首先，为了确定衰老细胞是否会导致身体功能障碍，Kirkland博士团队给“年轻”（4个月大）小鼠注射了衰老细胞或者非衰老对照细胞。仅仅两周后，注射了衰老细胞的小鼠就出现了生理功能受损。此外，源自小鼠自身的衰老细胞数量也有所增加，表明衰老效应在邻近细胞间传播。

接着，科学家们用“达沙替尼+槲皮素”对小鼠进行了为期3天的治疗。结果显示，这两种抗衰老药物的组合选择性地杀死了衰老细胞，减缓了被注射了衰老细胞的小鼠的行走速度、耐力和握力的恶化。

最后，科学家们还调查了“达沙替尼+槲皮素”联合用药对正常衰老小鼠的影响。对20月龄的老年小鼠来说，这种药物治疗减轻了正常的与年龄相关的身体功能障碍，并使得其步行速度、跑步机耐力、握力以及日常活动都提高了。

当用“达沙替尼+槲皮素”治疗24-27月龄的老年小鼠时，小鼠治疗后的平均寿命延长了36%，且死亡率低于对照组。这表明，抗衰老药物可以降低老龄小鼠的死亡风险。

科学家们认为，这是一项令人兴奋的研究，因为它清楚地表明，senolytics这类抗衰老药物能够缓解小鼠的生理功能障碍。这也预示着，senolytics类药物有望用于延长老年人的寿命。

那么，这类药物会是“长生不老”的希望吗？

我们拭目以待。

一项新研究发现，操纵秀丽隐杆线虫体内的一种分子可使其抵抗衰老，不仅寿命延长，而且“老年”时的运动功能也得到增强。这可能有助人类寻找抗衰老的方法。

秀丽隐杆线虫是一种很小的蠕虫，常被用作生物学研究中的模式动物。它的衰老机制与其他动物相似，但寿命只有大约三周，方便进行研究。

美国密歇根大学和中国华中科技大学等机构研究人员在新一期美国《科学进展》杂志上报告说，他们发现秀丽隐杆线虫体内存在一种名为SLO-1的分子，它在某些情况下会抑制神经元活动，使神经元放缓向肌肉组织发送信号，从而降低线虫的运动功能。

研究发现，这种线虫寿命过半时，运动功能开始下降。但如果使用基因工具和化学药物操纵SLO-1分子，抑制其功能，则线虫的寿命会延长，且“后半生”的运动能力也有所增强。
研究人员说，“长生”和“不老”是许多人希望实现的目标。这项研究中的干预行为让线虫的两个指标都有所改善，它们不仅更长寿，而且更健康。研究人员希望今后能在此基础上找到帮助人类抵抗衰老的方法。